La diplomatie pontificale est l’une des plus anciennes du monde. Le Saint-Siège entretient des relations diplomatiques avec 183 États, ainsi qu’avec l’Union européenne. Il est membre observateur de divers organes dont l’ONU, l’UNESCO, l’OMC ou le Conseil de l’Europe et Etat membre de 11 organisations internationales, telles que l’OSCE, l’AIEA et l’OMT. Au-delà de son appareil proprement diplomatique, le Saint-Siège dispose d’un réseau de relais d’informations et d’action à travers les évêques (4500 dans le monde), les églises et communautés locales, les congrégations religieuses, les ONG catholiques (Caritas notamment) et la communauté de Sant’Egidio, y compris dans les pays en crise et dans les zones rurales. Le Cardinal Pietro Parolin, qui dirige la Secrétairerie d’État sous l’autorité du Pape, fait figure de chef du gouvernement. 
Mgr Paul Gallagher dirige l’appareil diplomatique.